六国尽灭，在秦强大的军事压力下，东方反抗势力转入地下，不过，能对秦产生威胁的，只有齐楚两国势力。秦始皇在统一后在全国范围进行了五次巡行，齐楚是出巡的重要目的地，原因之一即在于此，秦始皇试图以皇帝的威严对反抗势力给予威慑。在这五次巡行中，秦始皇两次行经南襄盆地。秦始皇二十八年，“始皇东行郡县”[7]（《秦始皇本纪》，P242），登泰山，禅梁父，回程南渡淮水，又浮江而行，至湘山祠，最后自南郡走汉水经由武关而归。秦始皇三十七年，他最后一次出巡，其路线是出武关，顺丹水、汉水南下，再浮江而东。可以推知，由关中出武关经南襄盆地至东南的交通线路已成为控制东南地区的重要战略通道。也正是如此，保卫关中的南道防守必须加强，然而，这一点似为秦人所忽略。而刘邦正是通过南道进入关中逼迫子婴投降的。
在秦末战争和楚汉战争中，由于各种政治军事势力的存在，以方城道为中心的交通网的作用又突出出来，南襄盆地的地位显得更加重要。先是，项羽与刘邦分道灭秦，项羽北上救赵，刘邦西略地。自函谷关至成皋自周代就是关中通往东方的交通要道，也是秦军防守以备关东的重中之重，由此入关，势必经历恶战，而此前吴广军就是因此失败。刘邦军初未遇秦军主力，进展很快，但在雒阳东战败。为避免与秦军主力决战，刘邦转而南下，绕走方城隘口，进入南襄盆地，又从宛县、武关、蓝田一线进军，兵锋直指关中。秦军主力一支被项羽吸引在赵地，一支株守崤关、三川郡一线，刘邦正是乘南道空虚才由此运兵的。可谓秦人经营方城道而兴，放弃方城道而亡。
秦亡后，项羽移师齐地，刘邦袭占关中，并东出函谷关，楚汉相争，相持于荥阳成皋一线。刘邦吸取教训，始终重视北线和南线的进攻防守，北线派出韩信、张耳，占据今山西、河北；南线则不断强化与九江王英布的联系和合作，从侧翼牵制楚军。同时，以备项羽间道攻击汉军后方。汉三年五月，刘邦的荥阳成皋防线被暂时打破，正面战场的持续压力，使刘邦再次移兵向南。《史记·高祖本纪》载袁生曰：“汉与楚相距荥阳数岁，汉常困。原君王出武关，项羽必引兵南走，王深壁，令荥阳成皋间且得休。使韩信等辑河北赵地，连燕齐，君王乃复走荥阳，未晚也。如此，则楚所备者多，力分，汉得休，复与之战，破楚必矣。”刘邦“从其计，出军宛叶间，与黥布行收兵”，果然吸引了楚军南下，为正面战场和北线争取了时间，扭转了被动的局面。可见，在战国秦汉时代，一旦出现东西对峙的局面，南襄盆地就成了重要的战略支点。张良说关中形势犹如“搤天下之吭而拊其背”，其前提即东、南两面防守无忧。西汉末年，光武帝刘秀起兵于南阳，更始政权派兵走武关道，攻入长安，消灭了王莽政权，王莽的首级挂到了南阳城头，南阳成为全国的政治中心。王莽新朝建立后，实施倒行逆施的暴政，加上天灾不断，农民起义风起云涌，绿林、赤眉两支义军最为强大。
起义队伍在斗争中逐步发展，部分贵族地主看到了恢复刘氏天下的希望。地皇三年（22年），汉宗室刘玄在避罪逃亡中加入绿林军，刘玄在义军中先任军安集掾，后称更始将军。同年，汉宗室、南阳大地主刘秀在宛起义失败后，刘秀和族兄刘縯又在舂陵（今枣阳）组织起七八千人的地主武装，举起了反莽大旗。贵族地主的加入，壮大了反莽斗争的力量。
农民起义军在斗争中迫切感到，只有集中力量，在统一的领导下进行战斗，才能尽快取得反莽斗争的胜利，他们认为，只有推举西汉皇族人员为领袖，以兴复汉室为口号，才能得到群众拥护。经过一番争论，刘玄被拥立为皇帝。地皇四年二月初一，农民军在淯水（今白河）边设起坛场，为刘玄举行登基大典，欢庆自己政权的诞生。刘玄宣布改年号为更始，大赦天下，尽封宗室及诸将，为列侯者百余人。
更始政权建立后，一面派刘縯、刘秀等人兴兵北伐，一面发布复兴刘氏江山的政治号召，天下纷纷响应。刘縯率军攻打宛城，棘阳（今新野县境内）守长岑彭和前队副将严说同守宛城，起义军围攻了几个月，城中因缺粮而降。更始皇帝进城，并在宛建都城。随后，更始政权派遣两路大军，一路入武关进逼长安，很快攻破长安城，长安人起而响应，攻入王莽宫，杀死王莽，把王莽的人头传递到宛城。更始帝非常高兴，把王莽的人头悬挂于宛城集市；另一路大军攻克洛阳，更始帝遂由宛迁都洛阳。王莽政权灭亡后，刘玄在百官奉迎下，由洛阳迁都长安，大封宗室、功臣。
然而一旦统一的局面出现，方城隘口的政治、军事地位就会随之降低，然而以南襄盆地为中心的交通网乃秦汉核心区域关中地区与帝国东南沟通的重要线路，因此，该地必然受到中央政府的支持，成为重要的经济区和防区。《汉书·地理志》云“秦既灭韩，徙天下不轨之民于南阳”，这与统一前巩固该地统治的措施是一致的。移民的迁入，使得经济得到发展，故《地理志》曰“南阳好商贾”。而《史记·高祖本纪》所载陈恢之语曰“宛，大郡之都也，连城数十，人民众，积蓄多”；《史记·货殖列传》亦载“宛亦一都会也”。可知自战国到汉，南襄盆地是一个重要的经济区。中央政府为强本弱末，不得不加强对关中的防守，此地亦为中央所瞩目。汉初分封，诸侯国几近天下之三分之二，而河东、河南、河内及宛地不分封，有理由相信是为京畿防务考虑，一旦天下有变，不致肋生祸患。此亦可由吴楚七国之乱后的形势发展可知。周亚夫东击吴楚，“出武关，抵洛阳”[][8]（《周亚夫传》，P2059），间道而到关东，所经必然是方城隘口。周亚夫拒守昌邑，成功阻止叛军越梁地而西，从而使叛军未能进至荥阳成皋一线，不仅使汉中央政府的控制区未受破坏，同时也掩护了南襄盆地的方城道。若梁地不守，方城道的地位必须骤升，并引致兵燹。
从《史记·货殖列传》和《汉书·地理志》来看，秦至西汉一直重视南襄盆地的建议，西汉中期以后，循吏郑弘、召信臣先后为官南阳，发展农业生产，推行文化教育，取得不少的成就，客观上密切了南襄盆地与中原地区的联系，而方城道正是沟通二者的必经之地。莽新时期，绿林军北上，也经此道，昆阳之战就在方城隘口之外。绿林军先占此险关，是取胜的重要保证。
东汉立国，功臣多南阳籍，且为帝乡，是故有语曰：“河南帝城，多近臣，南阳帝乡，多近亲”[][9]（《刘隆传》，P781），首都又由长安东移到洛阳，政治中心的东移加重了方城道的地位，由南阳“帝乡”通往首都，方城道是最方便的路线；也是往来于首都和巴蜀、荆楚的首选路线。
东汉末年，中原战乱频仍，而荆州相对安定，加之刘表作为“八俊”之一的影响力，大量中原士人避难于该地，“关西、兖、豫学士归者盖有千数，表安慰赈赡，皆得资全”[9]（《刘表传》，P2421），诸葛亮在荆州，“以建安初与颍川石广元、徐元直、汝南孟公威等俱游学”[][10]（《诸葛亮传》注引《魏略》，P912），是为其例，其著名者尚有东海王肃，山阳王粲，河东裴潜，汝南和洽，颍川赵俨、杜袭、繁钦等，是故方城道成为重要的文化通道。学术史上“荆州学派”的形成，实赖此交通线路的通畅，由此造成汉末学术中心的南移，对全国其他地区的学术思想发生了较大影响，而开魏晋玄学之先河[][12]。
东汉末年诸葛亮躬耕于南阳，也是看中了南阳的战略要地，从而对天下形势了然于心。